Терпендер дәрілік препараттары және олардың туындыларының анализы

Жоспар

Жоспар:
I. Кіріспе.
II. Негізгі бөлім

1. Терпендер және олардың дәрілік препараттарын талдау
2. Фармакопеялық препаратары
3. ) Химиялық қасиеттері, талдау әдістері
4. Алу жолдары
5. Сандық мөлшерін анықтау

III. Қолданылған әдебиеттер тізімі.

Кіріспе

Терпеноидтар – олардың оттекті туындылары (спирттер, кетондар, альдегидтер, карбон қышқылдары). Көптеген терпендердің құрылысы изопренді фрагменттердің бір-бірімен «басы-аяғы» принципі бойынша жалғасқан. Терпеноидтардың құрамындағы көміртек саны әр уақытта 5 еседен құралып отырады: 10,15,20,25 және т.б. Жалпы формуласы: (С5Н8)n.

Терпендер және олардың дәрілік препараттарын талдау
Терпендер – құрамында 2,3 немесе бірнеше изопрен қалдығынан тұратын көмірсутектер (2-метилбутадин-1,3)

Н2С = С – СН = СН2

СН3

Терпеноидтар – олардың оттекті туындылары (спирттер, кетондар, альдегидтер, карбон қышқылдары). Көптеген терпендердің құрылысы изопренді фрагменттердің бір-бірімен «басы-аяғы» принципі бойынша жалғасқан. Терпеноидтардың құрамындағы көміртек саны әр уақытта 5 еседен құралып отырады: 10,15,20,25 және т.б. Жалпы формуласы: (С5Н8)n.

Классификациясы
а) құрамындағы изопренді фрагменті бойынша:
1) (С5Н8)2 – монотерпендер;
2) (С5Н8)3 – сесквитерпендер;
3) (С5Н8)4 - ди немесе битерпендер;
4) (С5Н8)6 – үштерпендер;
5) (С5Н8)8 – тетратерпендер;
6) (С5Н8)n – политерпендер.
б) құрылысы бойынша
1) ациклді
2) полициклді (моно, би, три т.б.).

Моноциклді терпендер
Фармакопеялық препаратары:

Ментол Mentholum
α-2-изопропил-5-метилциклогексанол-1

Валидол
Validolum-ментолдың изовалериан қышқылының ментил эфиріндегі ерітіндісі

Терпингидрат
Terpinum hydratum -терпин спиртінің гидратты формасы
п-ментадиол-1,8

Химиялық құрылысы мен фармакологиялық әсері арасындағы өзара байланыс

Терпеноидтар туындысы қолдану әдісіне байланысты жалпы және жеке фармакологиялық қасиет көрсетеді.
Жалпы қасиеттері: сыртқа қолданғанда тітіркендіргіш, ауруды басатын, суықты сезінетін жеңіл қыздыратын, сұққылайтын және әлсіз антисептикалық қасиет көрсетеді (ментол).
Ішке қолданғанда біраз айырмашылықтар кездеседі. Ментолды ішке қолданғанда орталық нерв жүйесіне тыныштандырғыш әсер көрсетеді.
Валидол – ментолдың изовалериан қышқылының ментил эфирінің 25-30% судағы ерітіндісі, ментолдың ұзартылған әсерін көрсетеді, тіл астын стенокардияны емдеуде спазмолитикалық әсер көрсетеді.
Терпингидрат – қақырық түсіретін қасиет көрсетеді.

Физикалық қасиеті

Ментол, терпингидрат ақ кристалды ұнтақтар, валидол – сұйықтық. Терпеноидтардың барлығының (терпингидраттан басқасы) - өздеріне тән өткір иісі болады. Иістің терпендердің құрылысына байланысты болатыны зерттелген. Мысалы: құрамында 10 көміртегі атомы бар терпендердің иісі өзгеше. Ментол мен бициклді терпен-камфорының иісі бір-бірінен өзгеше, екеуі де циклді, бірақ ментол – спирттер қатарына жатады, ал камфора – кетондар қатарына жатады.
Терпингидраттың иісі жоқ, бірақ концентрлі күкірт қышқылымен әсер еткенде, терпенеолдың иісі шығады (МФ Х басылымы бойынша өзі екендігін осылай анықтайды). Ментол – камфорамен қосылғанда эвтектикалық қосылыс түзеді, мұны дәрі дайындағанда ескеру қажет. Сулы ментолдың құрамында неоментол қоспасы болуы мүмкін, себебі неоментол сұйқтық.

Ментолдың құрылысындағы 3 ассиметриялық көміртегі атомына байланысты 4-кеңістік, цис, транс изомерлері, оңға және солға бұратын изомерлері және рацемат түрі кездеседі.
Ментол ұшқыш, балқу температурасы 41-44о С.
Бұл топтағы дәрілік препараттар суда ерімейді, органикалық еріткіштерде, майларда ериді. Сондықтан ментолдың спирттік және майдағы ерітінділері жағар май түрінде, аэрозоль түрінде қолданылады.

Химиялық қасиеттері, талдау әдістері

1) Моноциклді терпендерге жалпы реакция:
Бұл реакция ментолдың құрамындағы спирттік гидроксилдің α-жағдайы бос кезінде жүретін ароматты альдегидтермен (ванилинмен) концентрлі күкірт қышқылы қатысында жүреді.

Реакция нәтижесінде құрамындағы қабысқан қос байланыстан малина түске боялады.

2) Күрделі эфирлер түзу реакциясы
Моноциклді терпендер құрамындағы спирттік гидроксилге байланысты қышқылдармен эфир түзеді. Бұл қасиеті валидол алуда қолданылған, яғни ментолдың 25 % изовалериан қышқылының ментил эфиріндегі ерітіндісі.
Осы қасиеті ментолдың сандық мөлшерін ацетилдеу әдісімен анықтауда қолданылады (ментолды сірке ангидридімен этерефикациялау).
3) Терпингидраттың өзі екендігін анықтауда МФ Х басылымы бойынша концентрлі күкірт қышқылы қатысында дегидратациялағанда α, β терпенеолдың иісі шығады, ерітінді лайланады:

4) Ментолға екіншілік спирт ретінде күшті тотықтырғыштармен әсер етсе, кетон-ментолға дейін тотығады (ментол-жалбыз майының компоненті).

5) Терпингидратқа темір хлоридінің спирттік ерітіндісімен әсер етіп, кептіргенде табақшада алдымен қызыл, күлгін, жасыл түстер пайда болады, оған бензол құйса көк түске боялады.
Алу жолдары

Ментолды алудың 2 жолы бар:

1. табиғи
2. синтетикалық

Табиғи жолмен алу – бұрыш жалбызының (мята перочная) эфир майынан алады.

Ал синтетикалық жолмен – тимолдан алады:
МФ Х басылымы бойынша ментолда тимол қоспасын анықтайды. Ол үшін препаратқа концентрлі күкірт және азот қышқылымен мұзды сірке қышқылы қатысында әсер еткенде жасыл түске боялмауы керек (0,5 %-ке дейін жіберіледі). Қазіргі кезде бұл қоспаны УК аймақтағы спектрофотометрия әдісімен анықтайды (λ=275-276 нм).
Табиғи ментолда – неоментол, синтетикалық ментолда – неоментол және изоментол қоспалары кездеседі.
Терпингидратты лимонның эфир майы – лимоненнен алады, тминнің, хвоя ағашының эфир майларынан алады. Лимоненнен қышқыл ортада гидратациялау арқылы алады. Марковников ережесі бойынша екі атомды спирт терпин алынады, оны суда ерітіп терпингидратқа айналдырады.

Сандық мөлшерін анықтау

1) Ментолдың сандық мөлшерін МФ Х басылымы бойынша ацетилдеу әдісімен анықтайды, препаратты 2 сағат бойы сірке ангидридінің артық мөлшерімен пиридин қатысында айдайды:
Екінші стадиясында қалған сірке ангидридіне суда еріту арқылы сірке қышқылына айналдырып, оны натрий гидроксидімен фенолфталеин қатысында малина түске дейін титрлейді.
СН3СООН + NaOH → CH3COONa + H2О

Тәжірибемен паралель жағдайда бақылау сынағы жүргізіледі.
2) Валидолдың сандық мөлшерін МФ Х басылымы бойынша алкалиметрия әдісімен анықтайды. Изовалериан қышқылының ментил эфирін сілтімен гидролиздеу реакциясын жүргізіп, қалған сілтіні хлорсутек қышқылымен титрлейді.
3) Терпинигидраттың сандық мөлшері МФ Х басылымы бойынша анықталмайды, бірақ оны фосфорлы-молибден қышқылы реакциясы бойынша ФЭК әдісімен анықтауға болады, яғни терпингидраттың тотықсыздандырғыш қасиетіне байланысты фосфорлы молибден қышқылымен көк түске боялады.
Терпингидрат таблеткасының сандық мөлшерін гравиметриялық әдіспен анықтайды.
Сақталуы. Барлық препараттар қатты тығындалған ыдыста, жарық түспейтін жерде сақтайды. Дұрыс сақталмаған жағдайда терпингидрат құрамындағы кристалды суын жоғалтады.

Бициклді терпендер
Фармакопеялық препараттары:

1. Camphora
2. Bromcamphora
3. Сульфокамфор қышқылы

Acidum sulfocamporatum

4) Sulfocamphocainum

Химиялық құрылысы мен фармакологиялық қасиеті арасындағы өзара байланыс
Камфора дем алу центрінің ентікпесін жазады. Өкпемен дем алуды жақсартады, миокард функциясын реттейді. Камфораның 20 % майлы ерітіндісінің кемшілігі - әсері өте аз. Сондықтан суда жеңіл еритін сульфокамфор қышқылы алынған, сульфокамфор қышқылының новокаинмен қоспасы сульфокамфокаин де шаншуға қолданылады, камфораға қарағанда тез әсер етеді.
Моноциклды терпендер сияқты бұлар да тітіркендіргіш, ауруды басатын, суықты сезінетін, жеңіл қыздыратын, сұққылайтын және әлсіз антисептикалық қасиет көрсетеді. Бромкамфора құрамындағы бромға байланысты, тыныштандырғыш қасиет көрсетеді.

Физикалық қасиеті

Камфора, бромкамфора ақ кристалды ұнтақтар, өздеріне тән иісі бар. Сульфокамфор қышқылы, сульфокамфокаин – сұйықтық.
Камфора, бромкамфора суда өте аз ериді, себебі полярлы орын басушылары жоқ, органикалық еріткіштерде жақсы ериді. Сульфокамфор қышқылы және сульфокамфокаин құрамындағы сульфотопқа байланысты органикалық еріткіштерде ерімейді, суда жеңіл ериді.

Химиялық қасиеттері, талдау әдістері
1) Камфора ванилинмен концентрлі H2SO4 қатысында малина түске боялған түсті өнім береді. Бұл реакция кетотоптың α-жағдайы бос болған жағдайда жүреді.
2) Камфора парадиметиламинобензальдегидпен және фурфуролмен түсті өнімдер береді:
3) Кетотопқа тән реакциялар (оксим түзу, гидразондар)
4) Түзілген оксимнің балқу температурасын анықтап, бір-бірінен ажыратуға болады.
5) Камфораны меншікті айналу бұрышы бойынша анықтауға болады (α камфора + 41, +44о, L – 39o, - 44o).
6) Бромкамфорадағы ковалентті байланысқан бромды минерализациядан кейін бромид ионды хлораминмен хлороформ қатысында анықтайды. Балқу температурасы = 74-76оС.
7) Сульфокамфор қышқылындағы күкіртті натрий карбонаты және натрий нитратымен минерализация жасап, күкіртті сульфат ионға айналдырып, оны барий хлоридімен анықтайды:
SO4-2 + BaCl + BaSO4 ↓
ақ тұнба
8) Сульфокамфор қышқылындағы кетотопты 2,4-динитрофенилгидразинмен әсер ету арқылы түсті өнім бойынша анықтайды.
9) Сульфокамфокаиндегі новокаинді азобояу түзу реакциясымен анықтайды.
Алу жолдары
1) Табиғи α-камфораны (жапондық камфора) Жапонияда және Қытайда өсетін камфор ағашынан алады. Ол үшін камфор ағаштарын су буымен айдап, қоспаларынан тазартып, пресспен сығындап алады.
Бұл әдіспен камфора сұранысын өтей алмаған соң, синтетикалық және жартылай синтетикалық әдістері жасалынған.
2) α-камфораны біздің елімізде Н.В. Вершинин әдісімен алады. Бастапқы шикізат ретінде пихт, майы алынады, оны су буымен айдайды. Пихт майы 30-40% борнилацетаттан, 10-20% камфеннен, 10% пиненнен және т.б. заттардан тұрады. 180оС-ға дейін айдау барысында құрамында борнил ацетаты бар пихт майының фракциясы алынады. Оны натрий гидроксидімен гидролиздеп борнеол алады, оны хром қоспасымен немесе HNO3 тотықтырып камфора алады.

3) Синтетикалық камфораны (α, L-түрі-рацемат). В.Е. Тищенко әдісімен алады:
Скипидар құрамындағы пиненнен алады. Скипиндарды айдау кезіндегі пиненді фракциясын катализатор титан тотығы (IV) қатысында изомеризациялап камфен алады. Оған құмырсқа қышқылымен әсер етіп, борнил формиат алады, ары қарай Н.В. Вершинин әдісі бойынша камфора алынады:

Сандық мөлшерін анықтау
1) МФ Х басылымы бойынша камфораның сандық мөлшері анықталмайды. Бірақ кетотопқа байланысты гидроксиламинмен түзілген оксим бойынша гравиметриялық әдісті қолдануға болады. Сонымен қатар гидразинмен түзілген түсті гидразондар арқылы ФЭК әдісін де қолдануға болады.
2) Бромкамфораның сандық мөлшерін минерализациядан кейінгі бромид ионы бойынша Фольгард әдісімен анықтайды (индикаторы-темір ашутасы). Күміс нитратының артық мөлшерімен әсер етіп, қалған күміс нитратын аммоний роданидімен қызыл түске дейін титрлейді:
Ag+ + Br- → AgBr↓
AgNO3 + NH4SCN → AgSCN↓ + NH4NO3
NH4SCN + FeNH4 (SO4)2 → Fe(SCN)3 ↓ + (NH4)2SO4
3) Сульфокамфор қышқылының және сульфокамфокаиннің сандық мөлшерін алкалиметрия әдісімен және сульфокамфокаиндегі новокаинді нитритометрия әдісімен анықтайды (индикаторы тропеолин 00 және метилен көгі).
Тетратерпендер
Бұл топқа циклогексанил изопреноидты витамин (ретинол – «A» витамині) жатады.

Ретинол молекуласы тетраенді қабысқан байланыспен триметилциклогексен сақинасынан тұратын, соңғы көміртегі атомы спирттік немесе альдегид тобымен аяқталады.
(1,1,5 триметилциклогексен-5-ил-6-ны β-ионан сақинасы деп атайды).

А витамині 1909 жылы балықтың бауырынан алынған. 1928 жылы Эйлер өз тәжірибелерінде өсімдіктерге провитаминдік активтік көрсететін заттарды тапты. А витаминнің провитаминдер – α,β,γ-каротиндер.Каротиндер сәбізде, тұрыпта, салатта және т.б. жемістерде көптеп кездеседі.Каротиндер адам ағзасына түскенде фермент каротиназаның әсерінен ішекте, бауырда ретинолға айналады. Әсіресе β-каротиннен көптен түзіледі, себебі оның молекуласы 2 β-ионан сақинасынан тұрады, ал ол ыдырағанда 2 молекула ретинол түзіледі.
Алу жолдары
1) Табиғи ретинолды балықтың бауырынан алады. Таза бауырды ұсақтап кесіп, 82-85оС-да, рН 9,0-10,0 аралығында 25% натрий гидроксидімен гидролиздейді. Гидролиз кезінде ретинол белоктан ыдырап, бауыр майымен бөлінеді. Алынған концентратты хроматографиялық әдіспен тазартып, ретинолды қайта кристалдайды.
2) Синтетикалық жолмен ретинолды цитральдан алады. Бұл әдіс бойынша алдымен β-ионан сақинасы алынады, сосын оны ретинолға айналдырады.
МФ Х басылымына ретинол ацетаты енгізілген.
Транс-9,13-диметил-7 (1,1,5-триметилциклогексен-5-ил-6)-нонатетраен-7,9,11,13-ола-15 ацетат).
Ақ немесе ақ-сарғыш кристалдар, өзіне тән иісі бар, t-балқу – 53-57оС.

Химиялық қасиеттері

Жарықтың және ауадағы оттегінің әсерінен оңай тотығады. Ретинол басқа да майда еритін витаминдер сияқты, суда аз ериді, органикалық еріткіштерде және майда жеңіл ериді.
Басқа терпендер сияқты ретинолдың да құрылысында хиральды центрлері бар, сондықтан олар оптикалық активті препараттар. Осы қасиеті олардың өзі екендігін, тазалығын анықтауда қолданылады (меншікті айналу бұрышы).
Басқа терпендер сияқты, ретинол да жарықтың, температураның, рН-ортаның, катализаторлардың әсерінен изомеризацияға ұшырайды.
Көптеген терпендер спектрдің УК аймағында жарықты жұтады. Ретинол да құрылысындағы қабысқан қос байланыстарға байланысты. λ 326 нм толқын ұзындығында жарықты жұтады. Осы қасиетіне байланысты ретинолдың сандық мөлшерін, УК аймақтағы спектрофотомтерия әдісімен анықтайды.
Өзі екендігін анықтау үшін сурьма хлоридімен хлороформ қатысында реакция жүргізеді, көк түске боялады.
Осы реакция бойынша сандық мөлшерін фотоколориметрия әдісімен де анықтауға болады.
Сандық мөлшерін анықтау

1. 1спектрофотометрия (λ=326 нм)
2. ФЭК (SbCl3 реакциясы бойынша λ 620 нм).

А витамині – гиповитаминоз, А-витаминозды емдеуде, қабынуға қарсы, көз, тері, ас қорыту органдарын емдеуде қолданылады.
Профилактикалық дозасы сөткесіне – 1,5 мг (5000 МЕ), емдік дозасы 10 мг (33000 МЕ), 30-мг-нан аспау керек (гипервитаминоз болмауы үшін).
Драже, гранула, майлы ерітінді түрінде шығарылады.

Қолданылған әдебиеттер тізімі:
1. А.П. Арзамасцев. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. –М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-201с.
2.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч: учебное пособие, 4-е изд., перераб. И доп. –М.: МЕДпресс-информ. 2007. -624с.
4.Государственная фармакопея Республики Казахстан
5.Арыстанова Т.А., Ордабаева С.К. Стандартизация лекарственных средств. Учебное пособие. –Алматы, 2002.-98с.